Kandidat obat Alzheimer (obat AD): J147, CMS121, CAD31
Apa itu Alzheimer dan Geroprotektor (GNPs)
Alzheimer adalah penyebab paling umum dari demensia, merupakan jenis demensia yang menyebabkan masalah pada ingatan, pemikiran dan perilaku. Gejala biasanya berkembang perlahan dan memburuk seiring waktu, menjadi cukup parah untuk mengganggu tugas sehari-hari.Penyakit Alzheimer menyumbang 60 persen hingga 80 persen dari kasus demensia. Dan usia tua adalah faktor risiko terbesar untuk banyak penyakit, termasuk penyakit Alzheimer (AD) dan kanker.
Geroprotectors, ini adalah senotherapeutic yang bertujuan untuk mempengaruhi akar penyebab penuaan dan penyakit terkait usia, dan dengan demikian memperpanjang masa hidup hewan. Penelitian Salk baru sekarang telah mengidentifikasi subkelas unik dari senyawa ini, dijuluki geroneuroprotektor (GNPs), yang merupakan kandidat obat AD dan memperlambat proses penuaan pada tikus.
Penyebab penyakit Alzheimer
Peneliti yakin tidak ada satu pun penyebab penyakit Alzheimer. Bagaimana Anda tertular penyakit Alzheimer? Penyakit ini kemungkinan berkembang dari berbagai faktor, seperti genetika, gaya hidup dan lingkungan. Para ilmuwan telah mengidentifikasi faktor-faktor yang meningkatkan risiko Alzheimer. Meskipun beberapa faktor risiko - usia, riwayat keluarga, dan keturunan - tidak dapat diubah, bukti yang muncul menunjukkan bahwa mungkin ada faktor lain yang dapat kita pengaruhi.
-Usia
Faktor risiko terbesar yang diketahui untuk Alzheimer adalah bertambahnya usia, tetapi Alzheimer bukanlah bagian normal dari penuaan. Meskipun usia meningkatkan risiko, itu bukanlah penyebab langsung Alzheimer.
Kebanyakan orang dengan penyakit ini berusia 65 tahun ke atas. Setelah usia 65 tahun, risiko Alzheimer berlipat ganda setiap lima tahun. Setelah usia 85 tahun, risikonya mencapai hampir sepertiga.
-Sejarah keluarga
Faktor risiko kuat lainnya adalah riwayat keluarga. Mereka yang memiliki orang tua, saudara laki-laki atau perempuan dengan Alzheimer lebih mungkin untuk mengembangkan penyakit ini. Risiko meningkat jika lebih dari satu anggota keluarga menderita penyakit tersebut.
-Genetika (keturunan)
Para ilmuwan tahu gen terlibat dalam Alzheimer. Dua kategori gen mempengaruhi apakah seseorang mengembangkan suatu penyakit: gen risiko dan gen deterministik.
-Cedera kepala
Ada hubungan antara cedera kepala dan risiko demensia di masa depan. Lindungi otak Anda dengan memasang sabuk pengaman, mengenakan helm saat berolahraga, dan "melindungi rumah Anda dari jatuh".
Koneksi jantung-kepala
Beberapa bukti terkuat mengaitkan kesehatan otak dengan kesehatan jantung. Koneksi ini masuk akal, karena otak dipelihara oleh salah satu jaringan pembuluh darah terkaya di tubuh, dan jantung bertanggung jawab untuk memompa darah melalui pembuluh darah ini ke otak.
Kandidat obat Alzheimer (obat AD): J147, CMS121, CAD31
Saat ini, Alzheimer berada di garis depan penelitian biomedis. Para peneliti sedang bekerja untuk mengungkap sebanyak mungkin aspek penyakit Alzheimer dan demensia lainnya. Beberapa kemajuan yang luar biasa telah menjelaskan bagaimana Alzheimer mempengaruhi otak. Harapannya pemahaman yang lebih baik ini akan mengarah pada pengobatan baru. Banyak pendekatan potensial saat ini sedang diselidiki di seluruh dunia.
Obat penurun berat badan 2,4-Dinitrophenol (DNP) bermanfaat dalam binaraga
Laboratorium Neurobiologi Seluler Salk dimulai dengan dua bahan kimia yang ditemukan pada tanaman yang menunjukkan sifat obat: fisetin, produk alami yang berasal dari buah-buahan dan sayuran, dan curcumin, dari kunyit rempah-rempah kari. Dari ini, tim mensintesis tiga Obat AD kandidat berdasarkan pada kemampuan mereka untuk melindungi neuron dari berbagai toksisitas yang terkait dengan otak yang menua. Laboratorium menunjukkan bahwa ketiga kandidat sintetis ini (dikenal sebagai CMS121, CAD31 dan J147), serta fisetin dan kurkumin, mengurangi penanda molekuler penuaan, serta demensia, dan memperpanjang umur rata-rata tikus atau lalat.
Yang penting, kelompok ini menunjukkan bahwa jalur molekuler yang digunakan oleh kandidat obat AD ini sama dengan dua senyawa sintetik yang diteliti dengan baik yang diketahui memperpanjang umur banyak hewan. Untuk alasan ini, dan berdasarkan hasil penelitian mereka sebelumnya, tim mengatakan fisetin, curcumin dan tiga kandidat obat AD semuanya memenuhi definisi sebagai penggerak geroneuroprotektor.
Penelitian lain di laboratorium menentukan apakah senyawa ini memiliki efek pada organ di luar otak. "Jika obat ini memiliki manfaat untuk sistem tubuh lainnya, seperti menjaga fungsi ginjal dan kesehatan otot secara keseluruhan, mereka dapat digunakan dengan cara tambahan untuk mengobati atau mencegah penyakit penuaan," kata Schubert.
- Kandidat obat Alzheimer (obat AD): J147
Kurkumin, bahan utama kunyit rempah kari India, adalah senyawa multitarget yang mengurangi peradangan, produksi ROS, toksisitas amiloid, dan eksitotoksisitas, dan sangat efektif dalam model tikus AD. Namun, kurkumin memiliki aktivitas neurotropik yang sangat rendah, bioavailabilitas yang buruk, dan penetrasi otak yang buruk. Untuk meningkatkan aktivitas neurotropik dan stabilitas metabolik kurkumin, kami menggunakan kimia iteratif yang didorong SAR untuk meningkatkan sifat farmakologis sementara pada saat yang sama meningkatkan potensi dan aspek aktivitas biologisnya. Awalnya sistem diketo yang sangat labil dari kurkumin dimodifikasi menjadi pirazol untuk membuat CNB-001, dengan peningkatan stabilitas dan aktivitas neuroprotektif terhadap kurkumin. Eksplorasi sistemik kelompok pada tiga cincin fenil CNB-001 mengungkapkan bahwa gugus hidroksil tidak diperlukan untuk aktivitas dalam tujuh tes penyaringan. Penambahan dua kelompok metil ke pirazol cincin fenil yang melekat menyebabkan CNB-023 dengan potensi yang ditingkatkan di atas CNB-001. Namun, CNB-023 sangat lipofilik (cLogP = 7.66), dan senyawa dengan lipofilisitas tinggi memiliki banyak kewajiban. Untuk mengurangi lipofilisitas dan mengidentifikasi persyaratan struktural minimum untuk aktivitas, salah satu dari dua kelompok kayu manis telah dihapus dan optimasi lebih lanjut menyebabkan molekul kecil yang sangat kuat J147. J147 adalah 5 – 10 kali lebih kuat dalam semua tes penyaringan sebagai CNB-001, sedangkan curcumin memiliki sedikit atau tidak ada aktivitas dalam pengujian apa pun. J147 tidak hanya sangat kuat tetapi juga memiliki sifat fisikokimia yang baik (MW = 350, cLogP = 4.5, tPSA = 42). J147 (1146963-51-0) telah dipelajari secara luas dalam model usia normal dan AD di mana ia memiliki kemanjuran terapi yang luar biasa.
Kekhawatiran seseorang yang melakukan J147 dapat terdegradasi menjadi amina / hidrazin aromatik yang berpotensi karsinogenik. Untuk mengeksplorasi kemungkinan ini, stabilitas metabolik J147 dipelajari dalam mikrosom, plasma tikus, dan in vivo. Itu sudah ditunjukkan J147 (1146963-51-0) tidak terdegradasi menjadi amina aromatik atau hidrazin, yang perancahnya sangat stabil, dan dimodifikasi menjadi dua atau tiga metabolit oksidatif pada manusia, tikus, tikus, monyet, dan hati anjing. Untuk memeriksa keamanan metabolit ini, kami telah mensintesis ketiga metabolit mikrosomal hati manusia dan menguji mereka untuk aktivitas biologis dalam tes perlindungan saraf. Tak satu pun dari metabolit ini beracun, dan banyak metabolit memiliki aktivitas biologis yang mirip dengan J147.
- Kandidat obat Alzheimer (obat AD): CMS121
CMS121 adalah turunan dari fisetin. Selama beberapa tahun terakhir, kami telah menunjukkan bahwa fisetin flavonoid adalah molekul yang aktif secara oral, pelindung saraf, dan meningkatkan kognisi pada beberapa model hewan untuk gangguan SSP. Fisetin memiliki aktivitas antioksidan langsung dan dapat mempertahankan tingkat GSH intraseluler di bawah tekanan. Selain itu, fisetin memiliki aktivitas neurotropik dan anti-inflamasi. Berbagai tindakan ini menunjukkan bahwa fisetin memiliki kemampuan untuk mengurangi hilangnya fungsi neurologis yang terkait dengan berbagai gangguan. Namun, EC50 yang relatif tinggi dalam tes berbasis sel (2–5 μM), lipofilisitas rendah (cLogP 1.24), tPSA tinggi (107), dan ketersediaan hayati yang buruk telah membatasi fisetin untuk pengembangan lebih lanjut sebagai kandidat obat.
Tantangannya adalah untuk meningkatkan potensi fisetin di beberapa jalur pelindung saraf sekaligus mengubah sifat fisikokimianya agar lebih konsisten dengan obat SSP yang berhasil (berat molekul ≤ 400, cLogP ≤ 5, tPSA ≤ 90, HBD ≤ 3, HBA ≤ 7). Dua pendekatan berbeda digunakan untuk meningkatkan fisetin. Pertama, kelompok hidroksil yang berbeda dimodifikasi secara sistematis untuk menghilangkan kemungkinan metabolit sulfat / glukuronidat. Pada pendekatan kedua, perancah flavon diubah menjadi quinoline, sementara pada saat yang sama mempertahankan elemen struktural kunci fisetin. Memanfaatkan pendekatan penemuan obat multitarget kami, kami telah menghasilkan sejumlah turunan dengan aktivitas yang sangat ditingkatkan dalam oksitosis pelindung saraf dan tes iskemia vitro. Tiga aktivitas tambahan fisetin dipertahankan dalam turunannya, termasuk pemeliharaan GSH, penghambatan aktivasi mikroglial yang diinduksi bakteri lipopolisakarida (LPS), dan diferensiasi sel PC12, ukuran aktivitas neurotropik. Turunan flavon CMS-140 dan turunan kuinolon CMS-121 masing-masing 600 dan 400 kali lebih kuat daripada fisetin dalam uji iskemia (Gambar
- Kandidat obat Alzheimer (obat AD): CAD31
Semua efek fisiologis multipel CAD31 menguntungkan dalam konteks mencegah beberapa peristiwa toksik pada penyakit neurodegeneratif terkait usia tua.
CAD31 adalah kandidat obat penyakit Alzheimer (AD) yang dipilih berdasarkan kemampuannya untuk merangsang replikasi sel-sel prekursor saraf yang diturunkan dari sel induk embrionik manusia serta pada tikus APPswe / PS1 PSE9 AD. Untuk memindahkan CAD-31 ke klinik, percobaan dilakukan untuk menentukan sifat neuroprotektif dan farmakologisnya, serta untuk menguji kemanjuran terapeutiknya dalam model tikus AD yang ketat.
CAD31 memiliki sifat neuroprotektif yang kuat dalam enam tes sel saraf yang berbeda yang meniru toksisitas yang diamati pada otak lama. Studi toksikologis farmakologis dan pendahuluan menunjukkan bahwa CAD31 adalah penembus otak dan kemungkinan aman. Ketika diumpankan ke tikus APPswe / PS1ΔE9 yang bergejala tua mulai dari 10 bulan selama 3 bulan tambahan dalam model terapi penyakit, ada pengurangan defisit memori dan peradangan otak, serta peningkatan ekspresi dari protein sinaptik. Data metabolisme molekul kecil dari otak dan plasma menunjukkan bahwa efek utama CAD-31 berpusat pada metabolisme dan peradangan asam lemak. Analisis jalur data ekspresi gen menunjukkan bahwa CAD-31 memiliki efek besar pada pembentukan sinaps dan jalur metabolisme energi AD.
Kesimpulan
Kelompok penelitian sekarang fokus untuk memasukkan dua GNP ke dalam uji klinis manusia. Derivatif fisetin, CMS121, saat ini sedang dalam studi toksikologi hewan yang diperlukan untuk persetujuan FDA untuk memulai uji klinis. Turunan curcumin, J147, sedang dalam peninjauan FDA untuk tunjangan untuk memulai uji klinis untuk AD awal tahun depan. Kelompok ini berencana untuk memasukkan penanda biokimia untuk penuaan ke dalam uji klinis untuk menguji potensi efek geroprotektif. Para peneliti mengatakan bahwa penemuan kandidat obat AD ini memvalidasi model penemuan obat yang telah mereka kembangkan sebagai metode yang masuk akal untuk mengidentifikasi tambahan Senyawa GNP yang akan membantu mempromosikan penuaan yang sehat. Ini bisa sangat mempercepat pipa untuk obat-obatan untuk mengobati penyakit penuaan yang saat ini tidak ada obatnya.