Obat Anti Kanker Acalabrutinib: Perawatan Untuk CLL / SLL / MCL - AASraw
AASraw memproduksi bubuk Cannabidiol (CBD) dan Minyak Atsiri Rami dalam jumlah besar!

Obat Anti Kanker Acalabrutinib

 

  1. Latar Belakang Acalabrutinib
  2. Ulasan Acalabrutinib
  3. Perawatan Acalabrutinib (Digunakan untuk)
  4. Mekanisme Aksi Acalabrutinib
  5. Apa kemungkinan efek samping dari Acalabrutinib?
  6. Acalabrutinib VS Ibrutinib
  7. Penelitian: Acalabrutinib Tentang Mengobati Leukemia Limfositik Kronis (CLL)

 

Latar Belakang Acalabrutinib

Sampai saat ini, acalabrutinib telah digunakan dalam uji coba yang mempelajari pengobatan B-All, Myelofibrosis, Kanker Ovarium, Multiple Myeloma, dan Limfoma Hodgkin, antara lain.

Pada tanggal 31 Oktober 2017, FDA menyetujui Calquence yang diberikan secara lisan (acalabrutinib) dari Astra Zeneca. Penghambat Bruton Tyrosine Kinase (BTK) ini diindikasikan untuk pengobatan leukemia limfositik kronis, limfoma limfositik kecil, dan pada pasien dewasa dengan Mantle Cell Lymphoma (MCL) yang telah menerima setidaknya satu terapi sebelumnya.

Juga dikenal sebagai ACP-196, acalabrutinib juga dianggap sebagai penghambat BTK generasi kedua karena secara rasional dirancang untuk menjadi lebih kuat dan selektif daripada ibrutinib, secara teoritis diharapkan untuk menunjukkan lebih sedikit efek samping karena meminimalkan efek pengamat pada target selain BTK.

Namun demikian, acalabrutinib telah disetujui di bawah jalur persetujuan dipercepat FDA, yang didasarkan pada tingkat respons keseluruhan dan memfasilitasi persetujuan awal dari obat-obatan yang mengobati kondisi serius atau / dan yang memenuhi kebutuhan medis yang tidak terpenuhi berdasarkan titik akhir pengganti. Persetujuan lanjutan untuk indikasi acalabrutinib yang diterima saat ini mungkin kemudian bergantung pada verifikasi dan deskripsi manfaat klinis yang sedang berlangsung dalam uji konfimatori.

Selain itu, FDA memberikan pengobatan ini sebagai Review Prioritas dan Terapi Terobosan. Selain itu juga mendapat sebutan Orphan Drug, yang memberikan insentif untuk membantu dan mendorong pengembangan obat untuk penyakit langka. Saat ini, lebih dari 35 uji klinis di 40 negara dengan lebih dari 2500 pasien sedang atau telah diselesaikan berkaitan dengan penelitian lebih lanjut untuk memahami lebih baik dan memperluas penggunaan terapeutik acalabrutinib 5.

 

acalabrutinib Review

Acalabrutinib (CAS:1420477-60-6), yang dipasarkan dengan nama dagang Calquence® di AS dan Kanada, adalah penghambat molekul kecil generasi kedua dari Bruton's tyrosine kinase (BTK). Setelah pemberian oral, acalabrutinib mengikat dan secara ireversibel menghambat aktivitas BTK yang mencegah aktivasi sel B dan pensinyalan yang dimediasi oleh sel B. Tindakan ini mengarah pada penghambatan pertumbuhan sel B ganas yang mengekspresikan BTK secara berlebihan. BTK diperlukan untuk pensinyalan sel-B, memainkan peran kunci dalam pematangan sel-B, dan diekspresikan secara berlebihan dalam sejumlah keganasan sel-B, termasuk CLL / SLL. Ekspresi BTK dalam sel tumor dikaitkan dengan peningkatan proliferasi dan kelangsungan hidup. Sebagai penghambat BTK generasi kedua, acalabrutinib dirancang untuk memaksimalkan efek pada BTK dan meminimalkan aktivitas di luar target pada TEC (Tec Protein Tyrosine Kinase), EGFR (reseptor faktor pertumbuhan epidermal), dan ITK (interleukin-2-inducible T- sel kinase). Penghambat BTK generasi pertama, ibrutinib (Imbruvica), tidak memiliki spesifisitas yang menyebabkan insiden efek samping yang lebih tinggi. Selain CLL / SLL, acalabrutinib disetujui untuk Limfoma Sel Mantle (MCL). Panduan Jaringan Pusat Kanker Nasional (NCCN) mencantumkan acalabrutinib dengan atau tanpa obinituzumab sebagai terapi lini pertama untuk CLL / SLL serta sesuai untuk digunakan pada CLL kambuh atau refrakter (R / R).

 

acalabrutinib Perawatan (Digunakan untuk)

Acalabrutinib digunakan untuk mengobati orang dengan limfoma sel mantel (MCL; kanker yang tumbuh cepat yang dimulai di sel-sel sistem kekebalan) yang telah diobati dengan setidaknya satu obat kemoterapi lainnya.

Acalabrutinib digunakan sendiri atau dengan obinutuzumab (Gazyva) untuk mengobati leukemia limfositik kronis (CLL; sejenis kanker yang dimulai di sel darah putih) dan limfoma limfositik kecil (SLL: sejenis kanker yang dimulai di sel darah putih).

Acalabrutinib berada dalam kelas obat yang disebut inhibitor kinase. Ia bekerja dengan menghalangi aksi protein abnormal yang memberi sinyal pada sel kanker untuk berkembang biak. Ini membantu menghentikan penyebaran sel kanker.

 

acalabrutinib Mekanisme Of Aksi

Limfoma Sel Mantle (MCL) adalah jenis limfoma non-Hodgkin (NHL) sel B langka namun agresif dengan prognosis buruk. Selanjutnya, relaps sering terjadi pada pasien MCL dan pada akhirnya menunjukkan perkembangan penyakit.

Limfoma terjadi ketika limfosit sistem kekebalan tumbuh dan berkembang biak secara tidak terkendali. Limfosit kanker semacam itu dapat menyebar ke banyak bagian tubuh, termasuk kelenjar getah bening, limpa, sumsum tulang, darah, dan organ lain di mana mereka dapat berkembang biak dan membentuk massa yang disebut tumor. Salah satu jenis utama limfosit yang dapat berkembang menjadi limfoma kanker adalah limfosit B (sel B) tubuh sendiri.

Bruton Tyrosine Kinase (BTK) adalah molekul pensinyalan dari reseptor antigen sel-B dan jalur reseptor sitokin. Pensinyalan BTK tersebut menyebabkan aktivasi jalur yang diperlukan untuk proliferasi sel B, perdagangan, kemotaksis, dan adhesi.

Acalabrutinib adalah penghambat molekul kecil BTK. Baik acalabrutinib dan metabolit aktifnya, ACP-5862, bertindak untuk membentuk ikatan kovalen dengan residu sistein (Cys481) di situs aktif BTK, yang menyebabkan penghambatan aktivitas enzimatik BTK. Akibatnya, acalabrutinib menghambat aktivasi hilir yang dimediasi BTK. memberi sinyal protein CD86 dan CD69, yang pada akhirnya menghambat proliferasi dan kelangsungan hidup sel B ganas.

Sedangkan ibrutinib biasanya dikenali sebagai penghambat BTK kelas satu, acalabrutinib dianggap sebagai penghambat BTK generasi kedua terutama karena menunjukkan selektivitas yang lebih tinggi dan penghambatan aktivitas yang ditargetkan dari BTK sementara memiliki IC50 yang jauh lebih besar atau sebaliknya hampir tidak ada penghambatan pada kegiatan kinase ITK, EGFR, ERBB2, ERBB4, JAK3, BLK, FGR, FYN, HCK, LCK, LYN, SRC, dan YES1.

Akibatnya, acalabrutinib secara rasional dirancang untuk menjadi lebih kuat dan selektif daripada ibrutinib, sambil menunjukkan lebih sedikit efek samping - dalam teori - karena efek obat yang diminimalkan dari target.

AASraw adalah produsen profesional Acalabrutinib.

Silakan klik di sini untuk informasi kutipan: Kontak kami

 

Apa kemungkinan efek samping dari Acalabrutinib?

Acalabrutinib dapat menyebabkan efek samping yang serius, termasuk:

Infeksi serius dapat terjadi selama pengobatan dengan Acalabrutinib dan dapat menyebabkan kematian. Penyedia layanan kesehatan Anda mungkin meresepkan obat-obatan tertentu jika Anda memiliki peningkatan risiko terkena infeksi. Beri tahu penyedia layanan kesehatan Anda segera jika Anda memiliki tanda atau gejala infeksi, termasuk demam, menggigil, atau gejala seperti flu.

Masalah perdarahan (perdarahan) bisa terjadi selama pengobatan dengan Acalabrutinib dan bisa serius serta bisa menyebabkan kematian. Risiko pendarahan Anda bisa meningkat jika Anda juga mengonsumsi obat pengencer darah. Beri tahu penyedia layanan kesehatan Anda jika Anda memiliki tanda atau gejala perdarahan, termasuk darah di tinja atau tinja hitam (terlihat seperti ter), urin berwarna merah muda atau coklat, perdarahan atau pendarahan tak terduga yang parah atau Anda tidak dapat mengontrol, memuntahkan darah atau muntah yang tampak seperti bubuk kopi, batuk darah atau pembekuan darah, pusing, lemas, kebingungan, perubahan cara bicara, sakit kepala yang berlangsung lama, atau bekas kulit memar atau merah atau ungu

Penurunan jumlah sel darah. Jumlah darah yang menurun (sel darah putih, trombosit, dan sel darah merah) umum terjadi pada Acalabrutinib, tetapi bisa juga parah. Penyedia layanan kesehatan Anda harus melakukan tes darah untuk memeriksa jumlah darah Anda secara teratur selama perawatan dengan Acalabrutinib.

Kanker primer kedua. Kanker baru telah terjadi pada orang selama pengobatan dengan Acalabrutinib, termasuk kanker kulit atau organ lainnya. Penyedia layanan kesehatan Anda akan memeriksa Anda untuk kanker kulit selama perawatan dengan Acalabrutinib. Gunakan pelindung matahari saat Anda berada di luar ruangan di bawah sinar matahari.

Masalah irama jantung (atrial fibrillation dan atrial flutter) telah terjadi pada orang yang diobati dengan Acalabrutinib. Beri tahu penyedia layanan kesehatan Anda jika Anda memiliki salah satu dari tanda atau gejala berikut: detak jantung cepat atau tidak teratur, pusing, merasa pingsan, ketidaknyamanan dada, atau sesak napas

Efek samping yang paling umum dari Acalabrutinib termasuk sakit kepala, diare, nyeri otot dan sendi, infeksi saluran pernapasan bagian atas, dan memar.

Ini tidak semua kemungkinan efek samping dari Acalabrutinib. Hubungi dokter Anda untuk nasihat medis tentang efek samping. Anda dapat melaporkan efek samping ke FDA di 1-800-FDA-1088.

 

acalabrutinib

 

 

Acalabrutinib VS Ibrutinib

BTK memainkan peran kunci dalam jalur pensinyalan reseptor sel-B; acalabrutinib mengikat BTK secara permanen dan menghambat aktivitasnya. Obat ini dirancang sebagai penghambat BTK yang berpotensi lebih selektif, dalam upaya untuk mengurangi beberapa toksisitas yang membatasi pengobatan yang sering terlihat dengan Ibrutinib. Menurut Dr. Brown, "Acalabrutinib adalah penghambat BTK pilihan untuk orang dengan penyakit penyerta, terutama masalah jantung."

Data kemanjuran terlihat serupa antara acalabrutinib dan ibrutinib, meskipun tindak lanjut lebih lama dengan ibrutinib, Dr. Brown melanjutkan. Oleh karena itu, perbedaan utama antara obat-obatan tersebut terletak pada profil efek sampingnya. Ibrutinib cenderung lebih tidak dapat ditoleransi pada pasien yang lebih tua dan dikaitkan dengan tingginya tingkat fibrilasi atrium dan hipertensi. “Acalabrutinib jauh lebih baik ditoleransi [daripada ibrutinib], jadi saya menggunakannya secara istimewa, terutama pada pasien saya yang lebih tua,” katanya.

Persetujuan obat dalam CLL, diberikan pada November 2019, didasarkan pada data keamanan dan kemanjuran dari analisis sementara uji coba ELEVATE-TN pasien dengan CLL yang sebelumnya tidak diobati dan uji ASCEND pada pasien dengan CLL kambuh atau refrakter. Dalam kedua uji coba, acalabrutinib menunjukkan kelangsungan hidup bebas perkembangan yang unggul dibandingkan dengan terapi standar, dan profil tolerabilitas yang baik. Dalam uji coba ELEVATE-TN, secara khusus, acalabrutinib dikombinasikan dengan obinutuzumab dan sebagai monoterapi mengurangi risiko perkembangan penyakit atau kematian masing-masing sebesar 90% dan 80%.

“Tolerabilitas tetap menjadi masalah dalam lanskap pengobatan CLL saat ini, yang mungkin memerlukan terapi berkelanjutan selama bertahun-tahun,” kata Jeff Sharman, MD, Direktur Riset di Willamette Valley Kanker Institute, Direktur Medis Penelitian Hematologi untuk Jaringan Onkologi AS, dan penulis utama uji coba ELEVATE-TN, dalam siaran pers. “Dalam uji coba ELEVATE-TN dan ASCEND yang membandingkan [acalabrutinib] dengan rejimen pengobatan yang umum digunakan, [acalabrutinib] menunjukkan peningkatan yang bermakna secara klinis dalam kelangsungan hidup bebas perkembangan pada pasien di berbagai pengaturan, sambil mempertahankan profil tolerabilitas dan keamanan yang menguntungkan.”

 

Penelitian: acalabrutinib Tentang Mengobati Leukemia limfositik kronis (CLL)  

(1) Leukemia limfositik kronis (CLL)

Leukemia limfositik kronis (CLL), leukemia orang dewasa yang paling umum, adalah neoplasma klonal yang terdiri dari sel B dewasa kecil monomorfik yang bersama-sama mengekspresikan CD5 dan CD23. Pemandangan pengobatan CLL telah berubah secara dramatis dalam beberapa tahun terakhir. Obat yang menargetkan protein dalam jalur reseptor antigen sel B (BCR), seperti ibrutinib, telah menunjukkan peningkatan dalam kelangsungan hidup bebas perkembangan dan keseluruhan, termasuk pada pasien dengan penyakit berisiko tinggi. Meskipun obat ini telah merevolusi paradigma pengobatan pada pasien CLL, paparan dan intensitas pengobatan dengan ibrutinib dapat dibatasi karena profil efek samping dan toksisitas terkait pengobatan. Acalabrutinib, generasi kedua dan lebih selektif Bruton tirosin kinase (BTK) inhibitor, dikembangkan untuk memaksimalkan kemanjuran sambil meminimalkan efek samping ibrutinib yang dihipotesiskan menjadi sekunder untuk efek di luar target ibrutinib. Ulasan ini akan merangkum pengembangan, evaluasi pra-klinis, dan uji klinis utama yang telah menunjukkan profil efikasi dan toksisitas acalabrutinib di CLL.

 

(2) Studi Praklinis Acalabrutinib di CLL

Beberapa studi praklinis menunjukkan kemanjuran acalabrutinib pada penghambatan BTK. Ketika diuji pada seluruh darah manusia, acalabrutinib memiliki penghambatan BTK ekuipoten dibandingkan dengan ibrutinib. Ibrutinib ditemukan menyebabkan peningkatan apoptosis sel CLL dibandingkan dengan acalabrutinib, yang dapat dijelaskan oleh efek di luar target dari ibrutinib. Acalabrutinib memiliki lebih sedikit efek pada sel T yang sehat kemungkinan karena selektivitasnya dibandingkan dengan ibrutinib.

Efek anti-tumor dari acalabrutinib dievaluasi dalam dua model CLL murine: model transfer adopsi TCL1 dan model CLL manusia xenografted. Acalabrutinib terbukti menghambat pensinyalan BCR dan pengobatan dengan acalabrutinib dikaitkan dengan peningkatan yang signifikan dalam kelangsungan hidup dibandingkan dengan tikus yang tidak diobati (median 81 hari vs 59 hari, p = 0.02). Acalabrutinib juga menyebabkan penurunan yang signifikan pada sel yang berkembang biak dan beban tumor total di limpa.

Interaksi Acalabrutinib dengan antibodi monoklonal anti-CD20 juga telah dievaluasi. Ibrutinib dapat mengganggu beberapa mekanisme kerja antibodi anti-CD20 yang secara spesifik menghambat sitotoksisitas seluler dan fagositosis seluler yang bergantung pada antibodi yang dapat menurunkan efek antitumornya. dan menemukan bahwa itu tidak mengganggu proses ini, kemungkinan karena efek off-target minimal dari acalabrutinib. Meskipun kombinasi acalabrutinib dengan antibodi monoklonal anti-CD20 belum dipelajari dalam model in vivo, beberapa fase 2 dan fase 3 penelitian sedang atau telah selesai yang menunjukkan kemanjuran acalabrutinib dalam kombinasi dengan antibodi monoklonal anti-CD20.

Kombinasi acalabrutinib lainnya telah dipelajari dalam model in vitro dan in vivo. Acalabrutinib dikombinasikan dengan PI3Kdelta inhibitor (ACP-319) dalam model CLL murine dan menunjukkan penurunan yang lebih besar dalam proliferasi tumor, pensinyalan NF-KB dan ekspresi BCL-xL dan MCL-1 dibandingkan dengan monoterapi. Sampel darah diperoleh dari pasien CLL tidak terdaftar dalam uji klinis diobati dengan acalabrutinib dan venetoclax. Kombinasi ini terbukti meningkatkan apoptosis bila dibandingkan dengan obat saja, menunjukkan hubungan sinergis serupa dengan yang terlihat pada ibrutinib dan venetoclax. Percobaan in vivo berikutnya menunjukkan kelangsungan hidup yang lama pada tikus yang diobati dengan acalabrutinib dan venetoclax dibandingkan dengan obat tunggal.

 

(3) Kesimpulan

Singkatnya, penelitian yang dijelaskan menunjukkan bahwa acalabrutinib memiliki kemanjuran yang signifikan dalam pengobatan CLL, baik pengobatan naif maupun refrakter yang kambuh. Tidak jelas apakah kemanjurannya setara atau lebih unggul dari ibrutinib dan penelitian sedang berlangsung dalam upaya untuk membandingkan lebih lanjut agen ini. Meskipun toksisitas terkait BTK klasik seperti perdarahan atau kejadian fibrilasi atrium adalah kejadian yang relatif jarang, acalabrutinib.dll memang memiliki profil AE yang unik, terutama sakit kepala, yang memerlukan pemantauan cermat dan keahlian dalam manajemen. Data dari studi yang sedang berlangsung yang mengevaluasi kombinasi dengan acalabrutinib akan membantu untuk lebih menentukan perannya dalam pengelolaan CLL. Akhirnya, dengan persetujuan FDA, pengalaman dunia nyata dengan acalabrutinib akan membantu untuk lebih menentukan profil toksisitas.

AASraw adalah produsen profesional Acalabrutinib.

Silakan klik di sini untuk informasi kutipan: Kontak kami

 

Referensi

[1] Badan Pengawas Obat dan Makanan AS. Project Orbis: FDA menyetujui acalabrutinib untuk CLL dan SLL. Tersedia di https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/project-orbis-fda-approves-acalabrutinib-cll-and-sll. Diakses 29 April 2020.

[2] Sharman JP, Banerji V, Fogliatto LM, dkk. ELEVATE-TN: Studi fase 3 acalabrutinib dikombinasikan dengan obinutuzumab atau sendiri vs obinutuzumab plus chlorambucil pada pasien dengan leukemia limfositik kronis naif pengobatan. Darah 2019; 134 (suppl 1): 31.

[3] Siaran Pers AstraZeneca. Calquence disetujui di AS untuk pasien dewasa dengan leukemia limfositik kronis. Tersedia di https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2019/calquence-approved-in-the-us-for-adult-patients-with-chronic-lymphocytic-leukaemia-21112019.html. Diakses 29 April 2020.

[4] Goede V, Fischer K, Busch R, dkk. Obinutuzumab plus chlorambucil pada pasien dengan CLL dan kondisi yang hidup berdampingan. N Engl J Med. 2014; 370 (12): 1101–1110. doi: 10.1056 / NEJMoa1313984.

[5] Parikh SA, Muchtar E, Laplant B, dkk. Sebuah studi fase 2 acak membandingkan acalabrutinib dengan atau tanpa obinutuzumab dalam pengobatan pasien risiko tinggi tahap awal dengan Leukemia Limfositik Kronis (CLL) atau Limfoma Limfositik Kecil (SLL). Darah. 2019; 134 (Suplemen_1): 4306. doi: 10.1182 / blood-2019-123824.

[6] Covey T, Gulranjani M, Cheung J, dkk. Evaluasi farmakodinamik acalabrutinib pada pasien yang kambuh / refrakter dan naif pengobatan dengan Leukemia Limfositik Kronis (CLL) dalam studi fase 1/2 ACE-CL-001. Darah. 2017; 130 (Suplemen1): 1741. doi: 10.1182 / blood.V130.Suppl_1.1741.1741.

[7] Byrd JC, Brown JR, O'Brien S, dkk. Ibrutinib versus ofatumumab pada leukemia limfoid kronis yang diobati sebelumnya. N Engl J Med. 2014; 371 (3): 213–223. doi: 10.1056 / NEJMoa1400376.

[8] Woyach JA, Bojnik E, Ruppert AS, dkk. Fungsi tirosin kinase (BTK) Bruton penting untuk perkembangan dan perluasan leukemia limfositik kronis (CLL). Darah. 2014; 123 (8): 1207–1213. doi: 10.1182 / blood-2013-07-515361.

[9] Chiorazzi N, Rai KR, Ferrarini M. Leukemia limfositik kronis. N Engl J Med. 2005; 352 (8): 804–815. doi: 10.1056 / NEJMra041720.

[10] Barr PM, Robak T, Owen C, dkk. Kemanjuran berkelanjutan dan tindak lanjut klinis terperinci dari pengobatan ibrutinib lini pertama pada pasien yang lebih tua dengan leukemia limfositik kronis: hasil fase 3 diperpanjang dari RESONATE-2. Haematologica. 2018; 103 (9): 1502–1510. doi: 10.3324 / haematol. 2018.192328.

[11] Herman SEM, Montraveta A, Niemann CU, dkk. Penghambat Bruton Tyrosine Kinase (BTK) ACP-196 menunjukkan aktivitas klinis pada dua model tikus leukemia limfositik kronis. Darah. 2015; 126 (23): 2920. doi: 10.1182 / blood.V126.23.2920.2920.

 

 

1 suka
7915 Views

Anda juga mungkin menyukai

Komentar ditutup.